北京市藥品監督管理局密云分局 裴 杰 焦彥超 王 欣

編者按：

確認是質量管理體系的重中之重。按照產品加工工藝、設備變更、工藝修訂等均需通過確認的特點，確認分為前確認、同步確認、回顧性確認、再確認。本文繼續上期醫療器械生產過程確認的話題，對回顧性確認、再確認及其監管關注點進行探討。

回顧性確認監管關注點

回顧性確認指以歷史數據的統計分析為基礎的、旨在證實正式生產的工藝條件適用性的確認。當有充分的歷史數據可以利用時，從對大量歷史數據的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性更好。

回顧性確認的必要條件是：有至少充足的數據量作為樣本，生產應當是連續的;檢驗結果可以用數值表示，可以進行統計分析;記錄中有明確的工藝條件(如輸液器拉管工藝，如果沒有設定的溫度和注塑時間記錄，那么相應批的檢驗結果就不能用于統計分析,結果也不能用作回顧性確認);工藝量是標準化的，并一直處于控制狀態，如原料標準、凈區級別、分析方法、生物控制等。

在實際監管過程中，企業往往會發現，隨著時間的推移，某些過程需要通過回顧性確認加以認定。例如，企業通常在設備運行前進行了前確認，規定了一些設備耗材的更新周期，但是在實際運行中發現，某些周期參數可以更加優化。企業常常會問，究竟應該多長時間更換空調的高效過濾器、多長時間清洗初效過濾器，并且在滿足要求的前提下最大地節約成本——其實，這些問題根據不同空調廠家濾材、企業空調使用頻次、當地空氣質量環境的不同而有不同的答案。通過長期運行，結合圖表分析進行回顧性確認，往往就可以解決這些問題。還有，某些產品的滅菌參數選擇(例如環氧乙烷滅菌的時間和加藥量等參數)和產品的初始污染菌有很大關系，系統的回顧及趨勢分析常常可以揭示工藝運行中某些難以預料的“最差條件”，甚至可能導致“再確認”的制定或者實施。

再確認監管關注點

再確認系指一項工藝、一個過程、一個系統、一臺設備或一種原材料經過確認并在使用一個階段以后進行的，或為法律強制性(如標準規定周期確認，質量管理規范規定產品、設備、軟件、工藝參數發生改變而進行確認)，或為旨在證實已確認狀態沒有發生漂移而進行的確認。再確認分為三種類型：強制性再確認、改變性再確認、定期再確認。

強制性再確認：列入國家標準、行業標準、企業注冊標準的確認工作，標準中規定的型式和周期檢驗(如有些企業產品注冊標準中規定，間隔一年再生產、產品重新注冊等需型式檢驗)。

改變性再確認：在醫療器械生產過程中，由于各種原因，需要對設備、系統、材料以及管理、操作規程做某種變更，在有些情況下，這種變更可能對產品質量造成重要影響，所以需要進行確認，這種確認被稱為改變性再確認。例如對于醫用高分子材料制品相關質量標準的改變，注塑、擠塑工藝參數或工藝路線的變更，系統內重要設備的改變，組成的修改或批量的改變，日常檢測表明存在影響產品質量的變遷跡象等，均需進行改變性再確認。此時，企業應根據運行和變更情況以及對產品質量影響的大小來確定再確認對象，并對原來的確認方案進行回顧和修訂，以確定再確認的范圍、項目及合格標準等。重大變更條件下的再確認類似前確認，不同之處是再確認時有現成的確認資料可供參考。

定期再確認：有些關鍵設備和關鍵工藝對產品的質量和安全起著決定性作用(如一次性使用無菌醫療器械生產過程中的滅菌過程、監視和測量的計算機軟件、空氣凈化系統、純化水、注射用水系統等)，即使這類設備及規程沒有變更，也應定期進行再確認，以防止漂移。

監管中發現，企業在再確認方面主要存在四方面問題：一是部分項目未進行再確認。對于強制性再確認項目，企業一般都能認真對待，能及時完成，但對于改變性和定期再確認項目，有些企業會有所疏忽或者根本沒有進行再確認。如有關生產質量管理規范規定，“在產品、滅菌器、工藝參數等發生變化時是否對滅菌過程進行再確認”。然而，部分企業在產品種類、規格增加或變動時，不同產品混裝滅菌時，未進行再確認。

二是部分企業對再確認的意義沒有真正理解，只是在原確認方案上加一個“再”字便成了再確認方案，部分項目不符合實際，確認方案也缺乏可操作性，成了“刻舟求劍”。

三是內容不完善，主要問題是確認過程中的部分數據和分析內容歸檔不完整，確認文件中評價不準確、無建議等。《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械檢查評定標準(試行)》第5402條(植入標準為6302條)規定，“過程的確認是否至少包括：評價計劃的制定、評價的實施、評價的記錄和評價的結論(或報告)”。

四是應付再確認現象時有發生。現場檢查發現，有些企業對再確認存在敷衍了事或弄虛作假的行為。《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械檢查評定標準(試行)》的檢查項目中有三條關于再確認方面的條款，分別為5502、5601、6306(植入標準為6401、6802、7806)。但一些企業為了應付現場檢查，只是臨時編制了一些再確認材料，并沒有認真開展再確認工作。

小 議

確認與再確認是質量管理規范檢查內容，部分條款涉及重點檢查項目(*項)。確認與再確認文件是企業有效實施規范要求的重要證據，這方面工作的好壞直接反映企業生產質量管理是否規范。因此，企業必須結合實際認定確認和再確認項目。

認真開展調查工作，這是開展好確認與再確認工作的必要條件。企業應高度重視再確認工作，如同初次確認一樣，建議成立再確認機構和各項目確認小組，制定再確認計劃。在此基礎上，企業要按照相關要求做好調查，根據實際情況認真編制再確認方案，合理確定再確認項目，并根據再確認項目的不同選擇不同的再確認方法。

做好確認與再確認數據分析、評估和總結工作。參與者要根據再確認方案的要求，嚴格按照標準開展工作，如實記錄數據，確保數據的原始性、真實性、可靠性。組織者應按照標準對確認與再確認數據進行合理分析、評估，及時糾正偏差，對主要遺留問題及后果進行評估，并提出建設性意見和建議，最后做出確認與再確認結論，寫出總結報告。